الالتهام الذاتي هو عملية ذاتية مهمة لتحقيق التوازن بين مصادر الطاقة في الأوقات الحرجة في التنمية واستجابة لضغوط المغذيات ، ويلعب الالتهام الذاتي أيضًا دور التدبير في إزالة البروتينات المضللة أو المجمعة وتطهير العضيات التالفة مثل الميتوكوندريا والشبكة الإندوبلازمية والبيروكسيسومات وكذلك القضاء على مسببات الأمراض داخل الخلايا.

وبالتالي ، يُنظر إلى الالتهام الذاتي بشكل عام على أنه آلية للبقاء ، على الرغم من أن تحريره مرتبط بموت الخلية غير الاستماتي. يمكن أن يكون الالتهام الذاتي إما غير انتقائي أو انتقائي في إزالة عضيات محددة ، الريبوسومات ومجموعات البروتين ، على الرغم من أن الآليات التي تنظم جوانب الالتهام الذاتي الانتقائي لم يتم وضعها بشكل كامل. بالإضافة إلى القضاء على الركام داخل الخلايا والتلف.

الالتهام الذاتي

مصطلح “البلعمة الذاتية” ، مشتق من المعنى اليوناني “أكل الذات” ، صاغه كريستيان دي دوف لأول مرة منذ أكثر من 40 عامًا ، واستند إلى حد كبير على التحلل الملحوظ في الميتوكوندريا وغيرها من الهياكل داخل الخلايا داخل جسيمات كبد الجرذ مع هرمون البنكرياس الجلوكاجون.

لا تزال آلية الالتهام الذاتي الناجم عن الجلوكاجون في الكبد غير مفهومة تمامًا على المستوى الجزيئي ، بخلاف أنها تتطلب تنشيطًا مستحثًا AMP دوريًا للبروتين كيناز.- A وهو ذو خصوصية عالية للأنسجة

على الرغم من أن أهمية الالتهام الذاتي معترف بها جيدًا في أنظمة الثدييات ، فإن العديد من الاختراقات الميكانيكية في تحديد كيفية تنظيم وتنفيذ الالتهام الذاتي على المستوى الجزيئي تم إجراؤها في الخميرة (Saccharomyces cerevisiae) .

حاليًا ، تم تحديد 32 جينًا مختلفًا مرتبطًا بالبلعمة الذاتية (Atg) من خلال الفحص الجيني في الخميرة ، وإلى حد كبير ، يتم حفظ العديد من هذه الجينات في قالب الوحل والنباتات والديدان والذباب والثدييات ، مما يؤكد على أهمية عملية البلعمة الذاتية في الاستجابات إلى المجاعة عبر السلالة.

أنواع الالتهام الذاتي

هناك ثلاثة أنواع محددة من الالتهام الذاتي:

• البلعمة الكلية
• البلعمة الدقيقة
• البلعمة الذاتية بوساطة المرافق ؛ وكلها تعزز التحلل البروتيني لمكونات الخلايا الخلوية في الليزوزوم.

يقوم البلعمة الذاتية الكبيرة بتوصيل حمولة سيتوبلازمية إلى الليزوزوم من خلال وسيط الحويصلة المزدوجة المرتبطة بالغشاء ، ويشار إليها باسم الجسيم الذاتي ، الذي يندمج مع الليزوزوم ليشكل جسماً ذاتيًا.

على النقيض من البلعمة الدقيقة ، يتم امتصاص المكونات الخلوية مباشرة من قبل الليزوزوم نفسه من خلال غشاء الغشاء الليزوزومي ، إن الالتهام الذاتي الكلي والجزئي قادران على ابتلاع الهياكل الكبيرة من خلال آليات انتقائية وغير انتقائية.

في البلعمة الذاتية بوساطة الكارثة (CMA) ، يتم نقل البروتينات المستهدفة عبر الغشاء الليزوزومي في مجمع يحتوي على بروتينات الكبرون (مثل Hsc-70) التي يتم التعرف عليها بواسطة مستقبل الغشاء الليزوزومي المرتبط بروتين الغشاء 2A (LAMP-2A) ،مما أدى إلى تكشفها وتدهورها. بسبب الاهتمام الأخير والمتزايد بالتحديد بالبلعمة الكلية ودورها في المرض ، تركز هذه المراجعة على الجوانب الجزيئية والخلوية من الالتهام الكلي (يشار إليها من الآن فصاعدًا باسم “الالتهام الذاتي”) وكيف يتم تنظيمها في الظروف الصحية والمرضية على حد سواء.

آلية البلعمة الذاتية

تبدأ البلعمة الذاتية بغشاء عزل ، يُعرف أيضًا باسم phagophore يُشتق على الأرجح من طبقة ثنائية دهنية تساهم بها الشبكة الإندوبلازمية (ER) و / أو trans-Golgi و endosomes. وعلى الرغم من أن أصل phagophore في خلايا الثدييات هو أمر مثير للجدل. هذا الفاجوفور يتسع ليشمل البضائع داخل الخلايا ، مثل الركام البروتيني ، العضيات والريبوسومات ، وبالتالي يعزل البضائع في غشاء ذاتي مزدوج الغشاء.

ينضج المريء الذاتي المحمل من خلال الاندماج مع الليزوزوم ، مما يعزز تدهور محتويات المريء الجسمي بواسطة بروتياز حمض الليزوزومال. تقوم تصاريح الليزوزومات وناقلاتها بتصدير الأحماض الأمينية ومنتجات ثانوية أخرى من التحلل إلى السيتوبلازم ، حيث يمكن إعادة استخدامها لبناء الجزيئات الكبيرة والتمثيل الغذائي.

وبالتالي ، يمكن التفكير في الالتهام الذاتي على أنه “مصنع إعادة تدوير” خلوي يعزز أيضًا كفاءة الطاقة من خلال توليد ATP ويتوسط التحكم في الضرر عن طريق إزالة البروتينات غير العضوية والعضيات.

كيف تدار هذه العملية المعقدة على المستوى الجزيئي هناك خمس مراحل رئيسية :

• تكوين phagophore
• اقتران Atg5 – Atg12 ، والتفاعل مع Atg16L والتعدد في الاندماج في phagophore ؛
• معالجة LC3 وإدخاله في غشاء phagophore  الممتد
•  التقاط أهداف عشوائية أو انتقائية للتدهور ؛
• اندماج المريء الذاتي مع الليزوزوم ، يليه التحلل البروتيني بواسطة البروتياز الليزوزومي للجزيئات المغمورة.

الالتهام الذاتي الانتقائي

نركز بشكل أكثر عمقًا على البلعمة الذاتية الانتقائية ، نظرًا لأهميتها في الاعتلال العصبي والسرطان وأمراض القلب. كما ذكرنا بإيجاز أعلاه ، يرتبط p62 / SQSTM1 بالبروتينات والكتل متعددة البويتيك من خلال مجال ربط ubiquitin (UBD). مع LC3B-IIمن خلال المنطقة المتفاعلة LC3 (LIR) ، ولكنه ينظم أيضًا إشارات NF-κB من خلال التفاعل مع Traf-6عندما يكون الالتهام الذاتي معيبًا ، كما هو الحال في الفئران مع الحذف المستهدف لـ Atg7.

تم تجميع الركام المتعدّد الوجود متعدد الكلور المرتبط بـ p62 في الخلايا ، وقد لوحظ خروج المغلوب من Atg7 و p62 “لإنقاذ” تراكم هذه الشوائب الخلوية الشاذة p62 هو المكون الرئيسي لأجسام مالوري في الكبد التي تتراكم في سرطان الكبد البشري ، حيث يشير العمل الأخير إلى أن مستويات p62 المرتفعة تلعب دورًا نشطًا في تحرير إشارات NF-kB وتحفيز تكوين الأورام المرتبط بالالتهاب.

يلعب التراكم الكلي للخلايا دورًا مهمًا بشكل خاص في مسببات الأمراض العصبية التنكسية ، بما في ذلك الخرف ، والزهايمر ، وهنتنغتون ، وباركنسون ، وكروتزفيلد-جاكوب / البريون على سبيل المثال ، تكرارات توسع polyglutamine ، كما هو موضح في الصيد الطافرة (مرض هنتنغتون) ، أشكال متحولة من α-synuclein (مرض باركنسون العائلي) وأشكال مختلفة من (مرض الزهايمر) تعتمد على البلعمة الذاتية لتطهيرها من الخلايا العصبية.

باستمرار ، يؤدي تعطيل الخلايا العصبية النوعية لجينات البلعمة الذاتية Atg5 و Atg7 إلى تراكم الركام داخل الخلايا والتنكس العصبي في الفئران ، هذا الارتباط الحديث نسبيًا بين الالتهام الذاتي والاعتلال العصبي دفع المهتمين بتطوير الأدوية المسببة للبلعمة الذاتية لعلاج هذه الأمراض الموهنة.

يعد تحلل الميتوكوندريا المعتمد على البلعمة الذاتية أمرًا مهمًا للحفاظ على سلامة هذه العضيات الحرجة والحد من إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية.

أول بروتين تم تحديده للمشاركة في البلعمة كان Uth1p ، وهو بروتين خميرة مطلوب للتخلص من الميتوكوندريا عن طريق البلعمة الذاتية ، ولكن من غير المعروف كيف يتفاعل Uth1 مع البلعوم الذاتي ويتوسط البلع ، ولا توجد موازنات ثديية معروفة.

في الآونة الأخيرة ، وجد أن Atg32 ، وهو بروتين مرتبط بالميتوكوندريا ، مطلوب من أجل البلع في الخميرة ، حيث يعمل من خلال التفاعل مع Atg8 و Atg11 ، مما يشير إلى أنه يعمل كمستقبلات الميتوكوندريا للميتوفيجي.